STEREOCHEMICAL CONSIDERING IN PLANNING SYNTHESIS

Analisis dimulai dengan suatu pemeriksaan untuk menentukan jika ada metode yang dapat menyederhanakan molekul. Penyederhanaan akan memperpendek sintesis dan analisis retrosintetik diperkirakan akan mengikuri jalur tersebut. salah satu contoh penerapan aturan pendekatan,straregi ikatan adalah sebagai berikut. Apakah ada simetri atau hampir simetri pada dua bagian molekul? Jika ada, maka sintesis kemungkinan dapat disederhanakan dan kemudian menggabungkanbersama dua atau lebih bagian yang identik.

Analisis retrosintetis adalah teknik pemecahan masalah dalam merencanakan sintesis organik. Ini dilakukan dengan melakukan transformasi molekul target menjadi struktur-struktur prekursornya yang lebih sederhana tanpa berasumsi tentang bahan awalnya. Masing-masing bahan prekursor diuji menggunakan metode yang sama. Prosedur ini diulang-ulang hingga diperoleh struktur paling sederhana atau yang tersedia di pasaran. E.J Corey memformalkan konsep ini dalam bukunya The Logic of Chemical Synthesis.

Kekuatan analisis retrosintesis menjadi bukti dalam rancangan sintesis. Sasaran analisis retrosintesis adalah penyederhanaan struktur kimia. Seringkali, suatu sintesis akan memiliki lebih dari satu jalur sintesis yang mungkin. Retrosintesis cocok untuk mengungkap berbagai kemungkinan jalur sintesis yang berbeda dan membandingkannya berdasarkan logika dan panjang jalur. Perlu suatu basis data untuk setiap tahapan analisis, untuk menentukan komponen mana yang telah tersedia dalam literatur. Jika hal ini terjadi, tidak perlu eksplorasi lanjutan terhadap senyawa tersebut.

Dalam merencanakan sintesis asam fenilasetat, diidentifikasi dua sinton. Sebuah gugus nukleofil "–COOH", dan gugus elektrofil "PhCH₂⁺". Tentu saja, kedua sinton tersebut tidak tersedia begitu saja; ekivalen sintesisnya yang sesuai dengan sinton-sinton direaksikan untuk menghasilkan produk yang diinginkan. Dalam kasus ini, anion sianida adalah ekivalen sintesis untuk sinton –COOH; sementara benzil bromida adalah ekivalen sintesis untuk sinton benzil.

Maka, sintesis asam fenilasetat yang ditentukan berdasarkan analisis retrosintesis menjadi sebagai berikut:

Kenyataannya, asam fenilasetat telah disintesis dari benzil sianida, yang disintesis berdasarkan reaksi antara benzil klorida dengan natrium sianida.

 Strategi stereokimia

Sejumlah pereaksi kimia memiliki kebutuhan stereokimia yang berbeda. Transformasi stereokimia (seperti penataan ulang Claisen dan reaksi Misunobu) dapat menghilangkan atau memindahkan kekhiralan yang diinginkan sehingga menyederhanakan target.

PERTANYAAN :

1. Apa yang menjadi dasar dalam analisis retrosintesis dengan menggunakan strategi stereokimianya?

PROCESS CHEMISTRY AND COMBINATORIAL CHEMISTRY

KIMIA KOMBINATORIAL

Pada sintesis klasik, dalam satu kali reaksi hanya menghasilkan satu senyawa, misal; A+B menghasilkan C. Tapi kalau seandainya A terdiri dari 5 komponen, dan B terdiri dari 10 komponen. Ketika A direaksikan dengan B, maka produk yang terbentuk merupakan campuran dari 50 senyawa yang berbeda. Reaksi jenis ini disebut reafc/ kombinatorial. Artinya dalam satu kali reaksi bisa menghasilkan ratusan senyawa sekaligus secara paralel. Metode ini sangat penting terutama dalam pencarian molekul biologi aktif untuk bidang farmasi di masa depan. Dalam bidang ilmu material, metode kombinatorial juga digunakan untuk mencari material superkonduktor atau material supermoderen lainnya.

1.1 Pengertian dan Sejarah Singkat

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik. Kimia kombinatorial mulai digunakan oleh industry pada tahun 1990-an. Namun sebenarnya, perkembangannya sudah dimulai pada tahun 1960-an, pada penelitian tentang sintesis fase padat dari peptida, komponen protein, oleh Robert Bruce Merrifield dari Rockfeller University. Kemudian, teknik sintesis ini dikembangkan lebih lanjut oleh H. Mario Geysen pada tahun 1980-an.

1.2 Proses Tradisional dan Proses Kimia Kombinatorial

Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda. Perbandingan antara proses sintesis kimia secara tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan sebagai berikut :

Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A1 hingga An, dengan B1 hingga Bn. Teknik sintesis kimia secara kombinatorial dapat dibuat dalam campuran (bersatu tetapi susunan kimianya masih terpisah secara kimiawi) atau sintesis fase padat.

1.3 Proses Sintesis Kombinatorial pada Fase Padat

Sintesis fase padat dianggap sebagai awal perkembangan kimia kombinatorial. Hal ini telah berkontribusi dalam penemuan bahan-bahan baru di bidang obat-obatan, katalisator (pemercepat reaksi), atau penemuan bahan-bahan alam. Sintesis ini merupakan sintesis organik dengan menggunakan bahan pendukung dalam wujud padat. Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu

1. Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis

2. Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan)

3. Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif

1.4 Proses Sintesis Kombinatorial dengan Larutan

Selain sintesis fase padat, ada pula sintesis kombinatorial yang dilakukan pada larutan. Hal ini dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis fase padat. Keterbatasan/kekurangan sintesis fase padat untuk sintesis secara kombinatorial, antara lain bahan kimia yang berwujud padat terbatas dan terdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkait pada bahan berfase padat. Kelebihan lain dari sintesis dengan larutan adalah tidak diperlukannya bahanbahan yang menjadi prasyarat untuk melakukan sintesis pada fase padat. Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaksi secara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses screening (pemisahan).. Setelah pemisahan, tahap ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda jenis tetapi serupa) lainnya.

yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekulmolekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional.

Seperti pada sintesis kombinatorial pada fase padat, sintesis larutan secara kombinatorial juga mempercepat pembentukan senyawa-senyawa baru. Terlihat dari gambar, bahwa pada saat yang bersamaan, dapat dihasilkan tiga macam hasil reaksi. Setelah terbentuknya hasil reaksi, karena yang bereaksi pada tahapan selanjutnya adalah kumpulan substrat, hasil reaksi pada tahap berikutnya juga meningkat jumlahnya secara eksponensial

1.5 Aplikasi dan Perkembangan Kimia Kombinatorial

Manfaat terbesar dari kimia kombinatorial adalah penemuan bahan-bahan baru, khususnya di bidang farmasi. Proses pembuatan bahan obat-obatan dapat melibatkan proses pemisahan maya (virtual screening), yaitu menggunakan simulasi dengan bantuan komputer, juga pemisahan secara nyata (real), yang dilakukan secara eksperimen. Metode komputasi pada virtual screening dalam pembuatan obat-obatan dapat dimanfaatkan sebagai alat bantu prediksi atau simulasi bagaimana suatu senyawa tertentu bereaksi dengan protein sasaran tertentu. Simulasi dengan komputer ini berguna, khususnya dalam membuat hipotesis atau merencanakan penyempurnaaan terhadap bahan obatobatan yang sudah ada.

Selain dalam bidang farmasi, produksi bahan obatobatan, kimia kombinatorial juga berperan dalam bidang material. Bahan-bahan baru, seperti misalnya bahan yang dapat menghasilkan cahaya tanpa panas (luminescent) dengan substrat silikon.

PERTANYAAN :

1. Aplikasi pada kimia kombinatorial ini adalah kimia komputasi,apakah dari banyak keuntungan dengan menggunakan teknik ini terdapat kekurangan/masalah yang ditimbulkan?

2. Apa yang membedakan proses kimia kombinatorial dengan kimia tradisional?

PERICYCLIC REACTIONS : THE DIELS-ALDER REACTIONS

REAKSI PERISIKLIK : DIELS-ALDER

reaksi perisiklik adalah suatu jenis reaksi organik di mana keadaan transisi molekul memiliki suatu geometri siklik, dan reaksi berjalan secara serentak. Reaksi perisiklik biasanya merupakan suatu reaksi penataan ulang. Secara umum, reaksi ini dianggap sebagai proses kesetimbangan, walaupun memungkinkan untuk mendorong reaksi dalam satu arah dengan merancang suatu reaksi di mana produk berada pada suatu tingkatan energi yang rendah secara signifikan; hal ini disebabkan oleh interpretasi unimolekular terhadap prinsip Le Chatelier.

Reaksi perisiklik dalam stereokimia

Reaksi Diels-Alder adalah reaksi kimia organik antara diena terkonjugasi dengan alkena tersubstitusi, umumnya dinamakan sebagai dienofil, membentuk sikloheksena tersubstitusi. Reaksi ini dapat berjalan bahkan jika beberapa atom dari cincin yang terbentuk bukanlah karbon. Beberapa reaksi Diels-Alder adalah reversibel; reaksi dekomposisi dari sistem siklik dinamakan reaksi Retro-Diels-Alder. Reaksi retro ini umumnya terlihat pada saat analisis produk reaksi Diels-Alder menggunakan spektrometri massa.

Contoh dienofil yang sering digunakan dalam reaksi Diels – Alder :

Perbandingan laju reaksi antara konformasi s-cis dan s-trans terdapat pada reaksi antara 1,3-pentadiena dan maleat anhidrat seperti berikut.

Konformasi s-cis bereaksi dengan maleat anhidrat dengan laju sekitar seribu kali lebih cepat dari konformasi s-trans (Loudon: 1995). Untuk bebrapa reaksi,  adanya konformasi s-cis dan s-trans pada diena bahkan dinyatakan dalam berlangsung atau tidak berlangsungnya suatu reaksi seperti pada reaksi berikut.

Adanya substituent pada diena konjugasi mempengaruhi reaktivitas diena dalam reaksi Diles-Alder. Efek sterik dari cabang mempengaruhi kestabilan atau bahkan membuat tidak stabil bentuk s-cis dari diena, sehingga keadaan transisinya mempunyai energi tinggi dan laju reaksinya menjadi lambat.

Berbeda dengan diena yang  harus berada pada konfomasi s-cis, konformasi dienofil dalam reaksi Diels-Alder dapat berada pada posisi  s-cis dan s-trans, sehingga produk reaksi juga berada pada konformasi cis dan trans.

Stereokimia Reaksi Diels-Alder

Ketika diena dan dienofil bereaksi dalam reaksi Diels-Alder, terbentuklah sebuah senyawa stereokimia karena kedua reaktan tersebut saling mendekat dari dua arah yang berbeda. Jenis pendekatan ini memungkinkan awan elektron dari dua komponen tumpang tindih dan membentuk ikatan produk yang lebih stabil. Bentuk stereokimia dari molekul produk ada 2 jenis yaitu : dienofil yang mensubstitusi berada pada posisi berlawanan dengan diena (cis) akan menghasilkan produk adisi “endo”  dan dienofil yang mensubstitusi berada pada posisi sepihak dengan diena (trans) akan menghasilkan produk adisi “exo".

Jika salah satu atau kedua karbon terminal unit diena mengandung dua gugus substituen yang berbeda dan jika kita melihat diena dalam konformasi cis-nya, kita dapat klasifikasikan kelompok-kelompok tersebut sebagai kelompok dalam (inner) atau kelompok luar (outer). Kelompok inner pada diena berbentuk perahu berada pada posisi tegak

Produk “endo” pada reaksi Diels-Alder, subtituen yang berasal dari dienofil berada pada posisi yang dekat dengan ikatan rangkap diena, sedangkan pada pada produk “exo”, subtituen yang berasal dari dienofil berada pada posisi yang  jauh dengan  ikatan rangkap diena.

Pada umumnya reaksi Diels-Alder terjadi dengan diena berada pada konformasi cis atau endo, diena dalam konformasi transseringkali menjadi susah bereaksi dengan dienofil atau bahkan tidak bereaksi. Hal ini terjadi karena kemungkinan terjadinya tumpang tindih antara orbital pi dari diena dalam konformasi trans dengan orbital pi dari dienofil terlalu kecil meskipun energi yang dimiliki bentuk trans lebih kecil tetapi tidak mampu untuk berlangsungnya reaksi Diels-Alder. Dan orbital pi dari diena pada konformasi cis lebih mudah membentuk ikatan dan tanpa ada halangan sterik yang berarti dibandingkan diena pada bentuk trans

PERTANYAAN :

1. Bagaimana pengaruh dengan adanya substituen pada diena dalam reaksi Diels-Alder?

2. Mengapa diena dalam konformasi trans lebih sulit bereaksi bahkan tidak bereaksi dengan dienofil dalam reaksi Diels-Alder?

STEREOCONTROL AND RING FORMATION

1.    STEREOCONTROL

Kontrol Stereo pada Sistem Asiklis.

Reaksi pada molekul asiklis dapat menghasilkan diastereomer dan pengertian “pengontrolan stereokimia”, yang biasanya digunakan untuk suatu usaha menghasilkan satu diastereomer sebagai produk utama dari reaksi.

Usaha – usaha untuk mengontrol stereokimia yang penting meliputi:

1.)        Selektivitas markonikov atau anti markonikov

2.)        Retensi atau inversi konfigurasi

3.)        Selektivitas cis-trans

4.)        Selektivitas syn-anti

5.)        Pengaruh khelasi heteroatom.

1). Selektivitas Markonikov/ anti markonikov

Reaksi khas yang menggambarkan adisi markonikov adalah reaksi HBr dengan 2-metil 2-butena yang menghasilkan 2-bromo 2-metil butana. Reaksi adisi anti markonikov yang khas adalah adisi boran pada alkena, yang menghasilkan alkohol pimer, setelah oksidasi terhadap intermediet alkil boran. Jika reaksi menghasilkan karbokation, maka orientasi Markonikov pasti dihasilkan. Jika diinginkan adisi anti-Markonikov, maka pengubahan pada mekanisme reaksi harus terjadi.

Reaksi HBr dengan 2-metil-2-butena yang menghasilkan 2-bromo-2-metil-butana.

2). Retensi vs Inversi Konfigurasi

Contoh sederhana untuk menginversi pusat stereokimia adalah mengkonversi gugus fungsi menjadi gugus fungsi lainnya. Proses ini biasanya melibatkan alkohol atau substrat amina. Jika alkohol dikonversi menjadi turunan dengan ikatan C – O lemah serta adanya kecenderungan yang besar untuk terjadinya penggantian ,maka tipe S_N2 menjadi mungkin dengan inversi pusat stereogenik tersebut. Contoh sederhana proses ini adalah konversi (S)-2-pentanol menjadi tosilat yang sesuai, yang dapat diganti dengan nukleofilik seperti azida dan ada hasil, dengan kontrol sempurna pusat stereogenik. Ini merupakan metode efektif untuk menginversi pusat stereo dengan pengikatan gugus fungsi yang berbeda.

Contoh pengontrolan konfigurasi pusat khiral adalah konversi alkohol sekunder khiral menjadi klorida sekunder yang sesuai dengan tionil klorida

3).   Selektivitas cis-trans

Kontrol pada geometri cis-trans telah ditunjukkan pada reduksi alkuna engan hidrogenasi katalitik atau dengan logam alkali. Katalis Lindlar memungkinkan terjadinya reduksi secara selektif terhadap alkuna menjadi cis-alkena. Keadaan yang berlawanan, reaksi alkun dengan logam alkali akan menghasilkan trans-alkena. Sekali lagi, pengertian utama terhadap perbedaan dua mekanisme reaksi tersebut memungkinkan pengontrolan geometri cis-trans produk akhir.

Katalis Lindlar memungkinkan terjadinya reduksi secara selektif terhadap alkuna menjadi cis-alkena.

 4). Selektivitas syn-anti

Reaksi enolat yang dibicarakan sebelumnya merupakan contoh yang baik tentag kemampuan untuk mempengaruhi atau mengontrol distereoselektivitas, dengan mengubah basa atau kondisi reaksi lain. Produk-produk akhir dari serangkaian reaksi ini adalah syn diastereomer dan anti diastereomer. Rekasi lain di mana syn dan anti diastereomerdapat dibentuk, tetapisatu yang perdominan, yaitu pada contoh konversi alkena menjadi 1,2-diol.Metode untuk menghasilkan diol secara stereoselektif dimulai dengan epoksida, yang dibentuk dengan mengoksidasi alkena yang dibuka menjadi diol dengan hidroksida (atau dangan nukleofil oksigen lain). Pada contoh ini, syn diol dibentuk melalui pelepasan nukleofil hidroksida dari sisi belakang ke karbon yang kurang terhalang.

Hasil yang diperoleh adalah syn-diol. Dalam beberapa hal,mungkin mengontrol pembukaan cincin epoksida,terutama terhadap molekul siklis,seperti pada reaksi 1-fenilsikloheksena oksida dengan hidroksida.

Metode untuk menghasilkan diol secara streoselektif dimulai dengan epoksida yang dibentuk dengan mengoksidasi alkena yang dibuka menjadi diol dengan hidroksida

 5). Khelasi Heteroatom

Salah satu faktor utama untuk mengontrol distereoselektivitas adalah pengaruh khelat gugus-gugus heteroatom tetangga (pengaruh gugus tetangga). Keadaan ini dapat ditunjukkan pada reaksi alkohol alilik khiral dengan asam peroksi. Koordinasi dengan oksigen dan pelepasa oksigen elektrofilik dari sisi tersebut menghasilkan alkohol epoksi.

Kecenderungan terjadinya khelat heteroatom tegantug pada pereaksi yang digunakan. Zink borohidrida mengadakan koordinasi yang sangat kuat dengan heteroatom, tetapi litium aluminium hidrida menunjukan selektivitas yang kurang.hal ini disebabkan oleh koordinasi yang lemah dengan heteroatom.

Salah satu faktor utama untuk mengontrol diastereoselektivitas adalah pengaruh khelat gugus-gugus heteroatom tetangga.

  Kontrol Stereo pada Sistem Siklis

Cara untuk mengontrol regiokimia Markonikov dan anti-Markonikov, dan retensi atau inversi konfigurasi, pada dasarnya sama seperti pada sistem asiklis. Sukar untuk memisahkan pengaruh regiokimia (cara adisi) dan pengaruh retensi dibandingkan inversi dan isomerisasi cis-trans pada molekul-molekul siklis. Adisi pada ikatan π tersubtitusi menghasilkan   isomer-isomer geometri, dan pada sebagian besar sistem siklis akan mengontrol konfigurasi absolut pusat khiral yang dikaitkan dengan isomer-isomer cis-trans dan/atau dengan pembentukan diastereomer. Pengertian syn dan anti tidak mempunyai arti pada sistem siklis.

FORMATION RING

Reaksi Pementukan Cicin 

Pengenalan dari aturan Baldwin untuk penutpan cicin,mempelajari nukleofil,homolitik,dan proses penutupan cicin kationik,dan mendapatkan pola reaktifitas yang dapat relativ diprediksi.Pendekatan ini didasarkan pada persyaratan-persyaratan steriokimia dan sudut pendekatan yang memungkinkan untuk membawa ersama-sama dua pusat rebktif  bila dihubungkan dengan atom-atom (tether).Baldwin mengklasifikasikan penutupan cicin menjadi dua kategori :  EXO (aliran electron dari reaksi adalah eksternal terhadap cicin yang akan dibentuk) dan ENDO (aliran elektro didalam cicin yang akan dibntuk).jika atom yang diikat  dinyatakan tet  dan cicin yang akan dihasilkan adalah 6.118.Peningkatan atom pada sp² disebut TRIG (membentuk cicin) dan peningkatan hibridisasi pada atom sp disebut DIG( pembentukan cicin).

Bila kita bicarakan aturan Baldwin,maka yang paling perluh dibicarakan adalah pertama-tama adalah persyaratan sudut peningkatan untuk membawa dua ujung raktif molekul bersama-sama.Elliot dan Graham-Richard menyatakan suatu metode untuk memprediksikan  sudut pendekatan yang cocok,yang haya didasarkan pada substrat.Pengggantian pada karbon sp³ pada umumnya melaui peningkatan dari bagian belakang dan gugus yang akan datang (X) harus mendekati karbon yang mengandung Y [ada sudut yang dekat dengan 180°.disini sudut ikat sekitar 120°,tetapi selama reaksi,atom  sp³ adalah tetrahedral  ( dengan sudut ikatan sekitar 109°)

Sudut ikat pada ikatan rangkap tiga adalah 180°,karena molekul adalah linear.Dalam hal in konversi atop sp menjadi atom sp² menghasilkan sudut ikat 120°  yang merupakan karekteristik alkena.Menggunakan analog yang sama seprti pada koversi sp² -sp³ atom harus mendekati ikatan rangkap tiga pada sudut sekitar 120°.

Contoh siklis endo,konversi  sitronelal oleh pengaruh katalisator asam H⁺  menjadi isopulegol

Terdapat dua cara untuk meggambarkan pembentukan cicin.Enolat secara kinatik  akan membentuk cicin melalui  pengganti Exo Y menghasilkan 6.129 Enolat secara termodinamikal  akan  menghasilkan konversi,di sebut enol endo-exo-tet dan konversi.

PERTANYAAN :

1. Apa yang menyebabkan perbedaan sistem siklik dan asiklik pada kontrol stereonya?

2. Mengapa pada reaksi adisi anti-markovnikov berlangsung baik dengan menggunakan HBr tidak untuk HCl atau HI?

MANIPULASI GUGUS FUNGSI

MELINDUNGI GUGUS FUNGSI

Melindungi Gugus Fungsi

Kelompok pelindung digunakan dalam sintesis untuk menutupi sementara karakteristik kimia dari gugus fungsi karena mengganggu reaksi lain. Manipulasi gugus fungsi dapat mengurangi kompleksitas molekul secara signifikan

Suatu kelompok pelindung yang baik harus mudah dipasang, mudah dihilangkan dan dalam reaksi-reaksi yang menghasilkan tinggi, dan tidak bereaksi terhadap kondisi-kondisi reaksi yang diperlukan.

Transformasi keseluruhan yang diperlukan adalah ester ke alkohol primer. Ini adalah pengurangan ester, yang membutuhkan LiAlH4, tetapi itu akan mengurangi keton juga yang tidak kita inginkan. Kita dapat menghindari masalah ini jika kita "mengubah" keton ke grup fungsional yang berbeda terlebih dahulu. Secara konseptual, ini seperti bisa memasang penutup (diperlihatkan di bawah) di atas keton sementara kita melakukan pengurangan, kemudian lepaskan penutupnya.

Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis. Deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Apabila molekul mengandung beberapa gugus fungsional yang mirip, mungkin perlu dilindungi dengan cara yang berbeda, sehingga mereka dapat dihilangkan dengan kondisi yang berbeda-beda.

PERTANYAAN :

1.    Bagaimana melindungi gugus fungsional yang mirip dalam suatu senyawa?

2.    Bagaimana cara memilih gugus pelindung yang baik?

KIMIA KARBONIL

MATERI I

ADISI ORGANOMETALIK

Reaksi Pembuatan Senyawa Organologam

Terdapat banyak cara untuk membentuk ikatan-ikatan logam antara karbon dengan logam transisi dan nontransisi. Beberapa yang penting adalah sebagai berikut :

1.      Reaksi logam langsung

Mg   +   CH₃I   →   CH₃MgI

2.      Penggunaan zat pengalkilasi

PCl₃   +   3C₆H₅MgCl →   P(C₆H₅)₃  + 3MgCl₂

VOCl₃   +   3(CH₃)SiCH₂MgCl →   VO(CH₂SiMe₃)₃  + 3MgCl₂

PtCl₂(Pet₃)₂   +   CH₃MgCl →   PtCl(CH3)(Pet₂)₂ + MgCl₂

3.      Interaksi hidrida logam atau nonlogam dengan alkena atau alkuna

1/2 B₂H₆ + 3 C=C → B-(C=C)₃

4.      Reaksi oksidasi Adidi

Dimana alkil atau aril halida ditambahkan kepada senyawa logam transisi terkoordinasi tidak jenuh menghasilkan ikatan logam karbon.

RhCl(PPh₃)₃   +   CH₃I →   RhClI(CH3)(PPh₃)₂ + PPh₃

5.      Reaksi Inseri

Reaksi-Reaksi Senyawa Organologam

Gambar 1. Reaksi senyawa organologam dengan senyawa karbonil

Gambar 2. Reaksi senyawa organologam

1.      Substitusi

Reaksi penggantian suatu gugus dengan gugus lain

2.      Eliminasi

Reaksi penggantian ikatan, dari ikatan tunggal menjadi rangkap.

3.      Oksidasi

4.      Adisi

Reaksi adisi adalah reaksi pengubahan senyawa yang berikatan rangkap (tak jenuh) menjadi senyawa yang berikatan tunggal (jenuh) dengan cara menambahkan atom dari senyawa lain. Reaksi adisi hanya dapat terjadi pada senyawa yang memiliki ikatan rangkap. Atau dengan kata lain reaksi adisi adalah  reaksi penambahan suatu atom atau gugus atom kedalam senyawa.

Reaksi Grignard

Reaksi Grignard adalah reaksi kimia organologam di mana alkil - atau Aril-magnesium halides (reagen Grignard) menambah gugus karbonil Aldehida atau keton. Reaksi ini adalah alat penting untuk pembentukan ikatan antar karbon. Reaksi Halida organik dengan magnesium bukan reaksi Grignard, tetapi menyediakan peraksi Grignard. Pereaksi Grignard memiliki rumus umum RMgX dimana X adalah sebuah halogen, dan R adalah sebuah gugus alkil atau aril (berdasarkan pada sebuah cincin benzen). Pereaksi Grignard sederhana bisa berupa CH3CH2MgBr.

Mekanisme Reaksi :

Reagen Grignard berfungsi sebagai nukleofil, menyerang atom karbon elektrofilik yang hadir dalam ikatan polar gugus karbonil. Penambahan pereaksi Grignard untuk karbonil biasanya hasil melalui keadaan transisi enam-beranggota cincin.

Namun, dengan pereaksi Grignard terhalang, reaksi dapat melanjutkan dengan transfer elektrontunggal. Jalur serupa diasumsikan untuk reaksi lain dari reagen Grignard, misalnya, dalam pembentukan ikatan antara karbon-fosfor, timah-karbon, karbon-silikon, boron-karbon dan karbon-heteroatom.

MATERI II

ALKILASI

Alkilasi Enolat

Salah satu reaksi yang paling penting dari enolat adalah alkilasi oleh

adanya perlakuan dengan alkil halida. Reaksi ini sangat berguna untuk tujuan

sintesis karena memungkinkan pembentukan ikatan karbon-karbon baru, yaitu

menggabungkan dua senyawa yang lebih kecil menjadi molekul yang lebih

besar. Alkilasi terjadi bila anion enolat yang nukleofilik bereaksi dengan alkil

halida yang elektrofilik dan memaksa keluar ‘leaving group’ melalui mekanisme

SN2. Reaksi dapat terjadi pada atom oksigen enolat atau karbon alfa, tetapi

secara normal terjadi pada atom karbon.

Sintesis Ester Malonat

Sintesis ester malonat merupakan salah satu reaksi alkilasi karbonil yang

terkenal dan tertua dan merupakan metoda yang bagus untuk membuat asam

asetat yang tersubstitusi α dari alkil halida.

MATERI III

REAKSI MICHAEL

Adisi terhadap olefin aktif biasa dinyatakan sebagai reaksi Michael. Olefin dapatdiaktifkan  dengan  cara  berkonjugasi  dengan gugus karbonil,  karboalkoksi,  nitro,dan  nitril;  dan  komponen  pembentuk  karbanion  dapatmerupakan  senyawa bifungsi  seperti  ester  malonat,  atau  senyawa  monofungsi  seperti  nitrometana.Sebagai contoh

Adisi Michael dapat secara spotanmengikuti kondensasi aldehida alifatikdengan ester malonat.

Hidrolisis dan dekarboksilasi produk ini akan menghasilkan asam glutarattersubstitusi.

 Adisi Michael ke keton ,-tak-jenuh dapat diikuti dengan kondensasiClaisen intramolekul dalam molekulnya sendiri. Sebagai contoh, dimedon(meton) dapat dibuat dengan rendamen di atas 80% dari mesitil oksida dan estermalonat dalam adanya ion etoksida.

MATERI IV

REAKSI KONDENSASI KARBONIL

Reaksi Kondensasi Karbonil

Reaksi aldol merupakan kombinasi yang sederhana dari dari tahap adisi imkieofilik dan tahap substitusi a. Ion enolat yang mula-mula terbentuk dari asetalldehida berlaku sebagai nukleofil dan menyerang gugus karbonil dari molekul asetaldehida yang lain.

Ion hidroksi mengambil proton alfa yang bersifat asam dari satu molekul asetaldehida, menghasilkan ion enolat.

Nukleofil ion enolat menyerang gugus karbonil dari molekul asetalhida yang lain, menghasilkan intermediet tetrahedral.

Intermediet terprotonasi oleh solven air menghasilkan produk aldol yang netral dan membebaskan ion hidroksida.

MATERI V

 SINTESIS ASIMETRIK DENGAN ENOLAT(Reaksi Pembentukan Enolat)

Mekanisme Enolat

Jika katalis yang digunakan merupakan basa yang moderat seperti ion hidroksida atau sebuah alkoksida, reaksi aldol akan terjadi melalui serangan nukleofilik oleh enolat pada gugus karbonil molekul lain yang terstabilisasi oleh resonansi. Produk reaksi ini adalah garam alkoksida dari produk aldol. Aldol itu sendiri akan terbentuk dan dapat mengalami dehidrasi, menghasilkan senyawa karbonil takjenuh. Gambar di bawah ini menunjukkan mekanisme sederhana untuk reaksi swakondensasi aldehida yang dikatalisasikan oleh basa.

Reaksi Aldol Dengan Katalis Basa (Diperlihatkan Menggunakan ⁻OCH₃ Sebagai Basa)

MATERI VI

REAKSI PEMBENTUKAN CINCIN(Pembentukan Cincin Medium)

Tahap pertam,,            : Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

Tahap kedua,              : Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH_2.

Tahap ketigaa,             : Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

Tahap keempat,          : Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

PERTANYAAN :

1.       Mengapa enol biasanya tidak stabil dan berubah cepat menjadi keto?

2.       Apakah pada kondensasi dapat digunakan basa kuat dalam pembentukan enolatnya?